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目前，許多病毒載體已用于基因治療藥物的遞送。絕大多數的基因治療藥物都采用腺相關病毒（Adeno-associated virus，AAV）為遞送載體，少部分臨床前試驗中使用了慢病毒或腺病毒為遞送載體。作為遞送基因療法的有力工具，AAV載體的開發和制造也成為基因治療藥物研發的關注焦點之一。
本文將淺析AAV基因療法的最新藥物臨床進展，拋磚引玉，以期為AAV基因治療藥物研發企業提供多元視角。
一、全球8款藥物上市獲批，中國信念醫藥蓄勢待發
圖一 全球AAV基因療法藥物最新臨床結果
（數據來源：商用數據庫，光華所整理）
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截止2024年11月14日，全球 AAV基因療法在研藥物有1532款，大部分處于臨床前研究階段，230款藥物進入臨床開發階段。并且，全球有8款已經獲批上市。
對獲批上市的8款AAV基因治療藥物進行分析，發現在美國獲批的藥物數量最多，為7款，另外還在冰島、挪威等歐洲國家以及韓國、日本等亞洲國家獲得上市審批。目前該藥物在中國獲得上市批準的數量為0。但值得期待的是，中國已經有55款藥品處于臨床階段，并且由信念醫藥集團公司原研的一款AAV基因治療藥物——BBM-H901注射液已于2024年7月25日首次提出上市申請。成為國內首個成功遞交新藥上市申請的AAV基因療法，有望引領中國的血友病B診療進入基因治療時代。
信念醫藥成立于2019年，創始人為北卡大學的肖嘯教授，也是基因治療領域權威專家。信念醫藥已經建立了豐富了研發管線，包括針對血友病、帕金森、眼病等多種適應癥的基因療法。
表一 全球獲批上市的AAV基因治療藥物
（數據來源：商用數據庫，光華所整理）
二、美國在研藥物數量遙遙領先
圖二 全球在研機構所在國家/地區分布（前5名）
（數據來源：商用數據庫，光華所整理）
全球AAV基因療法商業化進入爆發期，各國企業爭先恐后加入該藥物研發浪潮。截止2024年10月，美國機構成為AAV基因治療藥物研發的巨頭，美國在研藥物數量達到361款，遠超中國等其它國家。
三、factor IX靶點是研發熱點
圖三 AAV基因治療藥物靶點分布（前5名）
（數據來源：商用數據庫，光華所整理）
進一步對AAV基因治療藥物相關靶點進行分析。在研藥物針對的排名前5名的抗原靶點依次為Factor IX、F8、GALA、GBA1以及RP4。Factor IX是AAV基因治療藥物研究最火熱的靶點。
凝血因子IX，又名FIX和F9，全稱Factor IX。是一種絲氨酸蛋白酶，屬于肽酶家族S1。抗凝血酶可抑制Factor IX，缺乏Factor IX會導致B型血友病的發生。而血友病A是一種由于F8基因突變導致凝血因子VIII缺乏或功能異常而引起的遺傳性出血性疾病。GALA基因編碼的α-半乳糖苷酶A（Alpha-galactosidase A），是一種糖基水解酶27家族的成員，GALA基因突變影響該酶的合成、加工和穩定性，進而引起代謝相關疾病。GBA1基因編碼葡萄糖腦苷脂酶（Glucocerebrosidase, GCase），主要負責水解葡萄糖腦苷脂（glucosylceramide）為神經酰胺和葡萄糖，在神經系統疾病中扮演重要角色。可見，大部分靶抗原其實是與疾病發生直接相關的，是熱門的致病基因。
四、重點適應癥：血友病、眼科、代謝疾病
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圖四 AAV基因治療藥物適應癥及研發階段
（數據來源：商用數據庫）
血友病、眼科、代謝疾病等領域是AAV基因治療的重點應用領域，并且可以看出，當前各臨床階段的適應癥的布局是比較全面的，后續可以預見AAV基因治療藥物在各適應癥治療中的全面開花，將迎來AAV基因治療藥物產業化的爆發潮。血友病基因治療最初的障礙是治療基因遞送至靶細胞的效率低，通過采用病毒載體例如 AAV 可將治療基因有效遞送至目標組織器官，較為成功的解決了遞送問題。眼睛是基因治療理想的靶器官，在目前基因治療領域中安全性和成功率均較高，原因在于眼部屬于免疫豁免區域，是環境封閉的小組織靶點，患者所需的劑量通常較低，有助于更經濟和更小規模的AAV制造策略。而AAV載體技術在基因治療領域的應用愈發成熟，也為代謝疾病的治療帶來了希望。
可見，AAV基因療法因其光明前景和巨大商業潛力已經成為了各大藥業巨頭寸土必爭之地。但是，值得注意的是，AAV基因治療相對于目前的腫瘤免疫治療（例如抗體藥物、CAR-T等）的價格更高，也存在一定的局限性，包括AAV預測抗體、安全性、有效性等等。在機遇與挑戰面前，哪款AAV基因治療藥物能夠經受住技術的先進性、研發進度的快速性和治療效果的多重考驗值得各參與方共同關注。
注：本文用作知識分享，內容不可作為商業決策的依據。如需開展AAV基因療法或者其他領域的藥物臨床信息研究、專利保護、專利實施、專利侵權防范、專利無效等知識產權活動，可聯系本所，本所將根據客戶實際需求，提供更精細、一對一的知識產權服務。
